微笑抑郁症与遗传因素有关，父母得病后，后代有可能出现抑郁症；但有家族史其实不代表一定会得病。

研究发现，微笑抑郁症与遗传因素有密切关系。大概40%到70%的抑郁症患者有遗传偏向，假如直系支属得了抑郁症，后代患抑郁症的概率要比其他人高2到4倍。但有微笑抑郁症家族史时，其实不一定就会得病。
微笑抑郁症的其他诱因有神经生化因素、心理社会因素。假如大脑中某些神经递质代谢异常，使精神活动、心理功能状态低下，此时可能会出现微笑抑郁症。